Suojellessaan kyläänsä raivokkaalta villisika-jumalalta/demonilta, itsevarma nuori soturi Ashitaka saa tappavan kirouksen. Pelastaakseen henkensä hänen täytyy matkustaa läntisiin metsiin. Siellä hän joutuu osaksi kiihkeää sotaa, jota ihmiset käyvät metsää vastaan. Kunnianhimoinen Lady Eboshi ja hänen uskollinen klaaninsa käyttävät aseitaan metsän jumalia ja rohkeaa nuorta naista, Prinsessa Mononokea, vastaan, jota susijumala on kasvattanut. Ashitaka näkee hyvää molemmissa osapuolissa ja yrittää hillitä verenvuodatusta. Molemmat osapuolet suhtautuvat tähän vihamielisesti, sillä kumpikin pitää häntä vihollisensa tukijana.

Ovela samurai auttaa nuorta miestä ja hänen klaaninsa jäseniä pelastamaan setänsä, jonka korruptoitunut ylivalvoja on lavastanut syylliseksi ja vanginnut.

Kokenut samurai, joka on ajautunut vaikeuksiin, vastaa kylän pyyntöön suojelusta rosvoja vastaan. Hän kerää kuusi muuta samuraita auttamaan häntä, ja he opettavat kyläläiset puolustamaan itseään, ja kyläläiset tarjoavat samuraille kolme pientä ateriaa päivässä. Elokuva huipentuu jättimäiseen taisteluun, kun 40 rosvoa hyökkäävät kylään.